Синтез и реакции оптически активных производных ряда 2-метил-3-циклопропилиндола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Бурчак, Ольга Николаевна

Оглавление диссертации кандидат химических наук Бурчак, Ольга Николаевна

2. СИНТЕЗ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ НА ОСНОВЕ ТЕРПЕНОИДОВ (литературный обзор).

2.1. Трех- и четырехчленные гетероциклы.

2.2. Пятичленные гетероциклы.

2.2.1. Пятичленные циклы с одним атомом азота.

2.2.2. Пятичленные циклы с двумя гетероатомами.

2.3. Шестичленные гетероциклы.

2.3.1. Шестичленные циклы с одним атомом азота.

2.3.2. Шестичленные циклы с двумя гетероатомами.

2.4. Семичленные гетероциклы.

2.5. Спиросоединения и макроциклы.

3. СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ РЯДА 2-МЕТИЛ-З-ЦИКЛОПРОПИЛИНДОЛА (обсуждение результатов).

3.1. Синтез 2-метил-З-циклопропилиндолов на основе замещенных ацетонил-циклопропанов.

3.2. Реакции производных ряда 2-метил-З-циклопропилиндола.

3.2.1. Реакции модификации заместителей при циклопропане.

3.2.2. Реакции модификации индольного ядра.

3.2.3. Синтез оптически активных индолсодержащих макроциклов.

3.3. Установление строения и определение энантиомерной чистоты полученных соединений.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и реакции оптически активных производных ряда 2-метил-3-циклопропилиндола»

Поисковые работы в области химии индолов были и остаются одним из важнейших направлений исследований азотсодержащих гетероароматических систем. Разработке методов синтеза и изучению химических свойств индольных соединений посвящено огромное количество работ, тематика которых продолжает стремительно расширяться. Результаты этих исследований находят широкое применение в производстве индиго-красителей, полимеров, фотопроводящих материалов и другой ценной продукции промышленности. Кроме того, индольный фрагмент является частью молекул многих природных и синтетических биологически активных соединений, к которым относятся несколько групп индолсодержащих алкалоидов, разнообразные гормоно-подобные вещества (производные триптофана, серотонина, гетероауксина), противовоспалительные индольные препараты (например, производные и аналоги индометацина) и многие другие.

Циклопропилиндолы, являющиеся немногочисленной пока группой синтетических индольных производных, также обладают рядом интересных и полезных свойств, привлекающих внимание исследователей. Например, выявленная в их ряду биологическая активность (анальгетическая, противовоспалительная и гипогликемическая) сопоставима с действием некоторых современных лекарственных препаратов. Однако, несмотря на многочисленные исследования по созданию новых методов синтеза разнообразных индолов, к настоящему моменту известны единичные примеры синтеза индолов, содержащих циклопропильный заместитель при атоме С-2 или С-3 гетероцикла. Одним из удачных способов получения 3-циклопропилиндолов является реакция циклопропанирования винилиндолов. Вследствие малой доступности 3-циклопропилиндолов круг их изученных химических трансформаций весьма скуден и ограничен в основном реакциями гидролиза сложноэфирной группы в боковой цепи индола.

Целью данной работы являлся поиск методов синтеза замещенных 3-циклопропилиндолов, изучение их химических свойств и выявление особенностей поведения в органических реакциях, а также разработка способов получения на их основе функциональных производных, в том числе димерных и макроциклических соединений, содержащих индольный фрагмент.

Сформулированная и реализованная нами стратегия синтеза 3-циклопропилиндолов включает, во-первых, использование исходных соединений, молекулы которых уже 3 содержат готовый циклопропановый фрагмент; и, во-вторых, применение эффективного метода синтеза индолов по Фишеру. Для решения поставленной задачи мы остановили свой выбор на 3-замещенных 1-ацетонил-2,2-диметилциклопропанах в качестве исходных веществ, способы получения которых хорошо отработаны исходя из (+)-3-карена - легко доступного природного монотерпенового углеводорода. Новизна такого подхода заключается не только в выборе типа исходных субстратов, но и в применении для циклопропилсодержащих кетонов метода Фишера, приводящего к образованию продуктов, в которых индольный фрагмент непосредственно присоединен к циклопропану и являющихся более лабильными соединениями, чем их аналоги, не имеющие одного из перечисленных структурных фрагментов (индола или циклопропана).

В результате проведенных исследований были найдены условия для синтеза ряда оптически активных 2-метил-З-циклопропилиндолов на основе 3-замещенных 1-ацетонил-2,2-диметилциклопропанов. Показано, что использование в реакции замещенных арилгидразинов позволяет получать 3-циклопропилиндолы с заместителями в бензольном кольце ароматической системы.

Изучено химическое поведение производных ряда 2-метил-З-циклопропилиндола в реакциях гидролиза, восстановления и нуклеофильного замещения. Предложено несколько методов для получения циклопропилиндолов, содержащих различные функциональные группы: гидроксильную, амино-, амидную и сложноэфирную группы. Подобраны условия для синтеза индолсодержащих аналогов (77?)-г/г/с-хризантемиламина на основе кето-А^-цианамидов, содержащих .ме/иа-феноксибензильный и полифторбензильные заместители - наиболее перспективные с точки зрения инсектицидной активности таких продуктов.

Показано, что алкилирование 2-метил-З-циклопропилиндолов приводит исключительно к ТУ-замещенным продуктам, а реакции по С(3)-положению индола с образованием З-замещенных-ЗЯ-индолов не наблюдается. В случае присутствия в молекуле циклопропилиндолов двух реакционных центров возможны как 7У-алкилирование, так и замещение атома водорода функциональных групп. Подобраны условия для синтеза бис-индольных производных, представляющие интерес в качестве предшественников макроциклических соединений. Изучены реакции #-ацилирования, А^-формилирования и А^-сульфонилирования 3-циклопропилиндолов.

Предложены два подхода к синтезу оптически активных индолсодержащих макроциклических соединений. Первый подход заключается в циклизации бис-индолдиамидов в результате реакции алкилирования индольного атома азота в условиях 4 межфазного катализа, второй - в реакции ацилирования бис-индоламинов хлорангидридами дикарбоновых кислот. Показано, что реакция ацилирования в боковой цепи циклопропаниндолов является более эффективной в качестве заключительной стадии макроциклизации, чем реакция алкилирования атома азота гетероцикла. Строение всех новых соединений установлено с использованием физических методов исследования: УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Результаты работы показывают, что замещенные ацетонилциклопропаны, полученные на основе (+)-3-карена, являются удобным исходным материалом для синтеза 2-метил-З-циклопропилиндолов в энантиомерно чистом форме. Изучение химических превращений этих соединений позволило получить разнообразные функциональные производные и предложить рациональные способы синтеза ряда бис-индолов, которые были успешно использованы при получении макроциклических соединений.

Автор выражает признательность всем сотрудникам Лаборатории физических методов исследования за запись спектров синтезированных соединений. За творческое участие и неоценимую поддержку автор искренне благодарит сотрудников Лаборатории терпеновых соединений: Буракову Екатерину Анатольевну, Попова Сергея Александровича, Колесника Василия Дмитриевича, Романенко Елену Петровну, Королюк Елену Анатольевну, Агафонцева Александра Михайловича, Бизяева Сергея Николаевича и Комарову Татьяну Николаевну, а также Алексеева Александра Анатольевича (ИХКиГ СО РАН). Особую признательность автор выражает своим научным руководителям Чибиряеву Андрею Михайловичу и Ткачеву Алексею Васильевичу за терпение и чуткость, проявленные в период выполнения и написания диссертационной работы.

Работа выполнена при поддержке грантов РФФИ № 96-15-97017, № 98-03-32910, ШТАБ 97-0217, молодежных грантов СО РАН (1998-1999) и (2000-2001). 5