Синтез, физико-химические и биологические свойства некоторых №-замещенных 8-3-метил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Аннотация научной статьи по химическим наукам, автор научной работы — Прийменко А. О., Васильев Д. А., Александрова Е. В.

Разработаны препаративные методики 8-(гидроксиметил)-3-метил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона, изучены их физикохимические свойства, острая токсичность и нейротропная активность.

Похожие темы научных работ по химическим наукам , автор научной работы — Прийменко А. О., Васильев Д. А., Александрова Е. В.

Текст научной работы на тему «Синтез, физико-химические и биологические свойства некоторых №-замещенных 8-3-метил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона»

СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НЕКОТОРЫХ И7-ЗАМЕЩЕННЫХ8-[ГИДР0КСИМЕТИЛ)-3-МЕТИЛ-3,7-ДИГИДР0-1Н-ПУРИН-2,6-ДИ0НА

Д.О. ПРИЙМЕНКО1 ДА ВАСИЛЬЕВ2 Е.В. АЛЕКСАНДРОВА2

-•) Запорожский государственный Ключевые слова: пуриндион-2,6, синтез, биологическая ак-

медицинский университет тивность.

Разработаны препаративные методики 8-(гидроксиметил)-3-метил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона, изучены их физикохимические свойства, острая токсичность и нейротропная активность.

Введение. Производные пурина и пуриндиона-2,6 обладают широким спектром биологической активности и с успехом применяются в медицинской практике для лечения самых различных заболеваний.

В тоже время, дефицит высокоэффективных и малотоксичных отечественных средств противоопухолевого, гипотензивного, бронхолитического, диуретического, нейротропного и других видов активности, предопределяет целесообразность их поиска в ряду производных пуриндиона-2,6, поскольку данные виды активности для них присущи [1-7].

В связи с этим поиск биологически активных веществ в ряду Ыу-замещенных 8-(гидроксиметил)-з-метил-з,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона является весьма актуальным и представляет теоретическую и практическую значимость.

Целью работы является синтез N--замещенных 8-(гидроксиметил)-з-метил-з,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона и изучение их физико-химических и биологических свойств.

Материалы и методы. Объектом исследования являются 7-замещенные 8-(гидроксиметил)-з-метил-з,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона.

ИК-спектры сняты на приборе Bruker-ALPHA. ПМР-спектры записаны на приборе фирмы Varian (рабочая частота 200 MHz, растворитель ДМСО-Дб, внутренний стандарт - ТМС). Масс-спектры синтезированных соединений сняты на приборе фирмы Varian с прямым вводом образца в ионный источник. Условия съемки: ускоряющее напряжение - 3 кВ, ток эмиссии катода 1 мА, ионизирующее напряжение - 70 эВ, элементный анализ проведен на приборе ELEMENTAR vario EL cube.

8-(гидроксиметил)-3-метил-з,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (I) получен по методу[8].

Натриевая соль 8-(гидроксиметил)-з-метил-з,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона (II).

К 19,6 г (од моль) соединения (I) в 300 мл воды прибавляют раствор 4,0 г (од моль) NaOH в 30 мл воды и нагревают до образования истинного раствора. Затем упаривают в вакууме до образования твердого остатка. Остаток промывают на фильтре ацетоном, сушат и получают желаемый продукт.

7-Замещенные 8-(гидроксиметил)-з-метил-з,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона (III-VI).

Смесь 2,18 г (о,01 моль) соединения (I) и 0,12 моль алкилирующего реагента в 30 мл ДМФА нагревают при кипении в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждают и выливают в юо мл воды и отфильтровывают образовавшийся осадок. На анализ (III-VI) кристаллизуют из водного этанола.

Аммониевые соли 8-(гидроксиметил)-з-метил-з,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона (VII-X).

Смесь 1,96 г (о,01 моль) I и 0,012 моль соответствующего амина в 30 мл воды кипятят 40 минут. Упаривают в вакууме до образования первых кристаллов. Охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат при б0-70°С.

Результаты и их обсуждение. Полученные соединения (III-X) - кристаллические вещества белого или светло-желтого цвета. Соединения (III-VI) не растворимы в воде, растворимые в диоксане, ледяной уксусной кислоте, ДМФА при нагревании. Соединения (VII-X) легко растворимы в воде.

В ПМР-спектре (V) зарегистрированы сигналы: дублет протонов метиленовой группы (Cs-CHa-OH) при 4,52-4,55 м.д., триплет протонов группы (Ся-СН9-0Н) при 5,59-5,65 м.д., синг-лет протонов метальной группы находящейся в третьем положении (N3-CH3) при 3,42 м.д.,

синглет протонов метиленовой группы (Nv-£H?-C(0)-Ar) при 5,95 м.д., мультиплет протонов бензольного кольца при 7,51-8,06 м.д. также зафиксирован сигнал протона урацилового фрагмента (Ni-H) при 11,09 М-Д-

В масс-спектре (V), фиксируется пик М+ с т/г 314, который соответствует брутго-составу СадН^С^. Наличие фенильного радикала подтверждается регистрацией осколочных ионов с 111 /г 77 [С6Н5]+ и т/г 105 [СбН5СО]+. Эти ионы имеют максимальную интенсивность, так как процесс их образования обусловлен типичным (3-распадом относительно гетарильного ядра, и а-распадом относительно карбонильной группы. Также наблюдается пик иона с т/г 209 [М -СОСбН5]+. Заместитель при атоме N7 гипоксантинового цикла проявляется путем регистрации иона [М - СН2СОСбН5]+ с т/г 195. Характер замещения при атоме Се подтверждается специфическим отрывом атома кислорода от иона [М - СН2СОСбН5]+ - ион с т/г 179. Фрагментация соединения (V) представлена на схеме (рис. 2).

В ПМР-спектре (VI) фиксируются сигналы: дублет протонов метиленовой группы (Св-СН9-ОН) при 4,49-4,52 М.Д., синглет протонов метальной группы (Ы'.-СН',) при 3,32 м.д., синглет протонов метиленовой группы ПУ--С!Н-,-Аг) при 5,54 м.д., мультиплет протонов бензольного кольца при 7.23-7,39 м.д., а также зафиксирован сигнал протона урацилового фрагмента №-Н) при 11,11 м.д.

В масс-спектре (VI) зафиксирован пик М+ с т/г 286, который отвечает брутго-составу СцН ц^О,. Регистрируются ион с т/г 195 [М - С7Н7]+, который характеризует наличие бензильного радикала в седьмом положении соединения (VI), а ион с т/г 166 [Ф - НЫСО]+ подтверждает присутствие заместителя в положении 8 анализируемого соединения. Масс-распад (VI) под действием электронного удара изображен на схеме (рис. 3).

На первой стадии биологических исследований полученных соединений изучается острая токсичность, что позволяет в определенной мере уменьшить количество и интенсивность проявлений побочных реакций в условиях их клинического применения [9,10].

Исследования проводили по методу Кербера и экспресс-методу В.Б. Прозоровского [9] на белых нелинейных крысах. В экспресс-методе методу В.Б. Прозоровского использовали 4 группы животных, по 2 наблюдения в каждой с дополнительным использованием одной предыдущей и последующей дозы. Наблюдения проводились через 2-4 часа. Результаты исследований приведены в таблице 1.

В результате исследования острой токсичности было установлено, что ЛД50 этого класса химических соединений находится в пределах от 592 до 782 мг/кг, за классификацией К.К. Сидорова они относятся к IV классу токсичности - малотоксичные вещества.

R = СНз (III); С2Н5 (IV); СН2СОС6Н5 (V); СН2С6Н5 (VI) R! = С(СН2ОН)3 (VII); (СН3)2 (VIII); (С2Н5)2 (IX); СН2СН2ОН (X)

Рис. 1. Схема синтеза 7-замещенных 8-(гидроксиметил)-3-метил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона